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Investigadores del CIBERDEM y del IISPV demuestran el papel del metabolito succinato como clave en los procesos inflamatorios relacionados con la obesidad y la diabetes. “El hallazgo abre nuevas posibilidades terapéuticas extensibles a enfermedades inflamatorias y del sistema inmune”, indica Sonia Fernández-Veleda.
Identificar los procesos de la regulación de la inflamación en el tejido adiposo es clave para avanzar en la investigación de las enfermedades metabólicas. En esta línea, investigadores del CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM) y el Instituto de Investigación Sanitaria Pere Virgili (IISPV) han identificado un nuevo mecanismo por el que un metabolito que participa en la regulación de la energía en las células, también es capaz de regular la inflamación del tejido adiposo que tiene lugar en la obesidad y la diabetes.
Publicado en la revista Nature Immunology, el trabajo liderado por Joan Vendrell y Sonia Fernández-Veleda -investigadores del IISPV, Hospital Universitario Joan XXIII de Tarragona, Universidad Rovira i Virgili y el CIBERDEM- analiza el papel del succinato, un metabolito conocido por sus funciones energéticas en la mitocondria, y que a su vez es capaz de actuar fuera de la célula como si fuera una hormona (a través de un receptor), modificando el metabolismo energético.
La mayoría de estudios atribuyen al succinato un papel estimulador de los procesos inflamatorios y de la activación del sistema inmune. En otros estudios ya se había demostrado que los pacientes con obesidad y diabetes, en los que hay una inflación crónica de bajo grado, presentan niveles en sangre de succinato elevados.
Según explica la investigadora del IISPV y CIBERDEM Sonia Fernández-Veleda, “hemos estudiado la función del succinato y su receptor SUCNR1 en los macrófagos, un tipo celular específico fundamental en la aparición de las alteraciones que se ven en el tejido adiposo de los pacientes con obesidad y diabetes, incidiendo en que las células del sistema inmune, pueden actuar de forma dual, o bien favoreciendo los procesos inflamatorios – macrófagos de tipo M1- o bien, facilitando un ambiente antiinflamatorio y reparador, encargados de desactivar los procesos inflamatorios mediante un proceso conocido como resolución de la inflamación, que son los de tipo M2 “.
El balance de los macrófagos, clave para el sistema inmune
El balance entre estos dos tipos de macrófagos (M1 y M2) es esencial para un correcto funcionamiento del sistema inmune, ya que la inflamación es una respuesta de defensa del organismo, pero cuando persiste es perjudicial. En el tejido adiposo de los pacientes obesos un predominio del proceso inflamatorio (asociado a un aumento de los macrófagos tipo M1) que se perpetúa en el tiempo, produciéndose lo que se conoce como inflamación crónica de bajo grado, la que está detrás de muchas de las complicaciones asociadas a la obesidad, como la mayor mortalidad cardiovascular o la aparición de diabetes.
Existen estudios que sugieren que una de las principales causas de esta inflamación en los individuos obesos es la incapacidad que presentan de frenar y resolver esta inflamación. En este estudio, explica la investigadora del IISPV y CIBERDEM, “se identifica por primera vez al succinato (y su receptor SUCNR1) como actores fundamentales en la resolución de la inflamación. Al combinar estudios básicos en modelos animales transgénicos y estudios en pacientes, hemos constatado la importancia de este nuevo mecanismo en el proceso inflamatorio del tejido adiposo en la obesidad “.
Un modelo murino sin receptor de succinato
Los investigadores han generado un ratón los macrófagos no presentan el receptor de succinato SUCNR1. Contrariamente a lo esperado, la falta de este receptor, específicamente en los macrófagos, provoca un mayor grado de inflamación en su tejido adiposo, peor tolerancia a la glucosa y mayor resistencia a la insulina, condiciones esenciales para el desarrollo de diabetes. Además, estos ratones son más susceptibles de desarrollar obesidad en respuesta a una dieta grasosa.
En este estudio, los investigadores demuestran que el succinato tiene un efecto dual interviniendo en la resolución del proceso inflamatorio. Este proceso representa un nuevo mecanismo de control de la inflamación en el que el este metabolito actuaría vez como señal de alarma en respuesta a daño / estrés celular (moléculas conocidas como “alarmines”) y molécula “apaciguadora” de la inflamación (“resolvina”).
Los estudios con pacientes han corroborado las observaciones encontradas en el modelo animal. Así, cuando los macrófagos son expuestos a succinato, los procesos inflamatorios disminuyen en los sujetos sanos, lo que no tiene lugar cuando se estudian pacientes obesos, lo que nos indica que en la obesidad existe un déficit de respuesta para este tipo de células que impide que se resuelva adecuadamente la inflamación de su tejido adiposo.
“Curiosamente, los pacientes obesos, tienen niveles más elevados de succinato en sangre, lo que nos lleva a pensar que presentan una resistencia al mismo, como ocurre con otras hormonas como la insulina. Su tejido adiposo, se vuelve insensible a los efectos de este metabolito aunque se encuentre a niveles elevados “apuntan los responsables del estudio.
Recuperar la función fisiológica de SUCNR1 representa una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento de la obesidad y sus enfermedades asociadas, principalmente la resistencia a la insulina y la diabetes tipo II. “Nuestros resultados representan un cambio de paradigma ya que identificamos a succinato como un metabolito clave en la resolución de la inflamación. La repercusión de este hallazgo no es exclusiva de enfermedades metabólicas como la obesidad y la diabetes, y podría ser extensible a otras enfermedades inflamatorias y del sistema inmune. nuestro grupo seguirá trabajando para estudiar la fisiología del eje succinato-SUCNR1 y sus implicaciones en patologías metabólicas “, afirma Sonia Fernández-veleda. Este estudio ha contado también con la colaboración de la Universidad Rey Juan Carlos, el Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols y del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona.